Methylazoxymethanol (MAM)-treated pregnant rat at gestation day (GD) 17 has been shown to be a valuable developmental animal model for schizophrenia. Yet, this model remains to be established in mice. In the present study, we examined behavioral, cytoarchitectural, and neurochemical changes in the offspring of MAM-treated mice and validated the model's face, construct and predictive validities. We found that in contrast to a single injection of MAM to dams at GD 15, 16 or 17, its daily administration from GD 15 to 17 led to deficits in prepulse inhibition (PPI) of startle in the post-pubertal offspring. In addition, we observed behavioral deficits in working memory and social interactions, as well as an increase in locomotor activity induced by the NMDA antagonist MK-801 in GD15-17 MAM offspring. These animals also showed a reduction in the volume of the prefrontal cortex (PFC) and hippocampus, neuroanatomical changes such as discontinuities and heterotopias in the hippocampus, and an increase of DA level and DOPAC/DA ratio in the medial PFC. Atypical antipsychotic drugs clozapine, risperidone, and aripiprazole, but not the typical drug haloperidol, reversed the deficit in PPI and social withdrawal in the offspring of MAM-treated dams. In contrast, MK-801-induced hyperactivity in MAM mice was reversed by both and typical or atypical antipsychotic drugs. Taken together, the treatment of pregnant mice with MAM during GD 15-17 offers a new approach to study neurobiological mechanisms involved in the pathogenesis of schizophrenia.（妊娠17日目のメチルアゾキシメタノール（MAM）処置ラットは統合失調症の動物モデルであることが示されているが、このモデルはマウスで確立されていない。本研究では、MAM処理マウスの子における行動、細胞、および神経化学的変化を調べ、動物モデルの妥当性を検証した結果、妊娠 15～17日目に連日投与したマウスの子は思春期後にプレパルス抑制（PPI）の障害をもたらすことを見出した。さらに、ワーキングメモリと社会的相互作用、ならびにNMDA拮抗薬MK-801によって誘発される自発運動量の増加における行動障害を観察した。また、前頭前野（PFC）および海馬の体積の減少、海馬における不連続性および異所性などの神経解剖学的変化、ならびに内側PFCにおけるDAレベルおよびDOPAC / DA比の増加を示した。非定型抗精神病薬クロザピン、リスペリドン、およびアリピプラゾールは、それらPPI障害および社会相互作用障害を改善させ、定型抗精神病薬のハロペリドールでは改善されなかった。一方、MK-801誘導性の自発運動量増加は、定型または非定型の両方の抗精神病薬で改善された。本研究結果から、妊娠15-17日目のマウスにMAMを連続投与する手法は、統合失調症の病因に関与する神経生物学的メカニズムを研究するための新しいアプローチであることが示唆された。）
p.1-14.
Takahashi K, Nakagawasai O, Sakuma W, Nemoto W, Odaira T, Lin JR, Onogi H, Srivastava LK, Tan-No K.
