二重特異性ホスファターゼ6（DUSP6）は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）に特異的なホスファターゼである。Dusp6欠損マウスは食事誘導性の肝脂肪蓄積に対して抵抗性を示し、これはシトクロムP450 4A（CYP4A）の発現低下と関連していると考えられるが、その機構は明らかではない。本研究では、フォークヘッドボックスO1（FOXO1）に着目し、ヒト肝細胞系細胞においてDUSP6がどのようにCYP4A11を制御するかを解明することを目的とした。
HepG2細胞およびHuH-7細胞にパルミチン酸およびオレイン酸を負荷して脂質蓄積を誘導しつつ、DUSP6、FOXO1、CYP4A11、ERKおよび／またはAKTの発現を操作した。その結果、DUSP6をノックダウンすると脂質蓄積は減少し、リン酸化ERK、AKT、FOXO1が上昇しているにもかかわらず、CYP4A11の発現は低下した。ERKの阻害は脂質蓄積を増加させたが、ERKとAKTを同時に阻害すると脂質蓄積は減少した。
さらに、FOXO1のノックダウンまたはDUSP6の強制発現により、CYP4A11の発現と脂質蓄積は増加した一方、FOXO1の強制発現はこれらを減少させた。クロマチン免疫沈降法により、FOXO1がCYP4A11プロモーターに結合することが示された。免疫沈降実験では、DUSP6がFOXO1に結合し、それを細胞質に保持することが明らかになった。
これらの結果は、DUSP6がFOXO1を細胞質に隔離し核内移行を阻害することで、FOXO1によるCYP4A11の抑制作用を妨げ、その結果としてCYP4A11の発現を解放し、脂質蓄積を促進することを示している。
