二重特異性ホスファターゼ6（DUSP6）は、MAPキナーゼ（MAPK）に特異的なホスファターゼである。本研究では、高脂肪食（HFD）誘導性マウス非アルコール性脂肪肝モデルを用いて、DUSP6の本疾患における役割を検討した。野生型（WT）およびDusp6ヘテロ欠失マウスはHFD投与により重度の肥満および非アルコール性脂肪肝を呈した。一方、Dusp6ノックアウト（KO）マウスではこれらの表現型が完全に抑制された。さらに、WT由来初代肝細胞はパルミチン酸およびオレイン酸曝露下で顕著な細胞内脂質蓄積を示したのに対し、Dusp6-KO肝細胞では脂質蓄積は著しく抑制された。トランスクリプトーム解析により、脂肪酸のω-ヒドロキシル化および肝脂肪沈着に関与するシトクロムP450 4A（CYP4A）関連遺伝子が、WT肝細胞に比べDusp6-KO肝細胞で有意に抑制されていることが示された。CYP4Aの発現低下はDusp6-KOマウス肝組織においても確認され、WTおよびヘテロ欠失マウスと比較して有意であった。ヒト肝細胞系であるHepG2細胞におけるDUSP6ノックダウンは、脂質蓄積の減少、CYP4A発現の抑制、およびリン酸化型MAPKの上昇を誘導した。さらに、MAPK活性阻害はCYP4A発現に影響を与えずにDUSP6ノックダウン細胞における脂質蓄積を促進し、CYP4A発現がMAPK活性化とは独立した制御機構によることを示唆した。以上より、DUSP6はCYP4AおよびMAPKの二つの異なる経路を介して、HFD誘導性脂肪肝炎の病態形成に重要な役割を果たすことが示された。
